生物医学交叉研究院陈婷团队合作揭示成纤维细胞膜电位信号调控毛发生长的机制
清华新闻网8月19日电 脱发是影响全球健康的普遍问题，中国有超过20%的成年人受其困扰。研究已揭示精神压力、激素失调、代谢紊乱等与之相关的因素与机制，但对于脱发仍缺乏根治方法，其中一大原因是以往机制研究多依赖动物模型，对人类生物学机制认识不足。
人类中存在一种罕见的遗传病，先天性全身多毛症（congenital generalized hypertrichosis terminalis，CGHT），患者面部、胸背部及四肢等部位皮肤可见大量浓密毛发，毛发长度远超出同年龄、性别、种族的正常生理范围。这种疾病的患病率极低，全球范围内不到一百例病人。该病最早记录见于欧洲（图1），我国在上世纪末也有“第一毛孩”被报道。现代分子遗传学表明，该病由染色体大片段突变导致，但致病基因和分子机制未明。研究这种疾病的致病机制不仅有助于解析人类毛发生长的机制，也为新型脱发治疗药物的研发提供宝贵线索。
图1.世界上首次有记录的先天性全身多毛症患者彼得鲁斯·贡萨尔维斯（Petrus Gonsalvus 1537-1618）及其妻子（上）和子女（下）。图片来源：Wikipedia
8月15日，清华大学生物医学交叉研究院陈婷团队在《细胞》（Cell）在线发表题为“成纤维细胞生物电信号驱动毛发生长”（Fibroblast bioelectric signaling drives hair growth）的研究论文。研究首次发现，皮肤成纤维细胞的膜电位状态是毛发再生的关键调控因素：超极化促进毛发生长，而去极化则抑制毛发生长。在CGHT患者中，染色体构象变化导致KCNJ2基因在成纤维细胞中特异性上调。机制上，KCNJ2的上调引起膜电位超极化，从而通过降低细胞内钙浓度增强Wnt信号响应，最终促进毛发再生。此外，KCNJ2介导的超极化在雄秃及老年小鼠模型中同样可以促进毛发生长，显示出良好的临床应用潜力。
近年来，基因组学研究发现，染色体结构变异可改变基因组空间结构及拓扑相关结构域，从而调控基因表达并参与疾病发生。在这一背景下，研究团队经过五年的努力，成功获得了三个CGHT家系患者的诱导多能干细胞，并通过CRISPR/Cas9构建了两株携带与其他家系患者相同突变的胚胎干细胞。高通量染色体构象捕获（Hi-C）分析显示，虽然五例样本的染色体缺失或倒位复制片段各异，但均产生了共有的远端染色质互作，KCNJ2均与远端增强子区域建立了新连接。单细胞测序结果显示，正常人皮肤中KCNJ2在各细胞类型中表达量极低，而在CGHT患者皮肤中KCNJ2基因仅在成纤维细胞中出现特异性上调。
毛囊会周期性经历生长期、退行期和静止期，处于生长期的毛囊才会产生毛发。为探究KCNJ2在毛发生长中的作用，研究人员构建了成纤维细胞特异性KCNJ2过表达的小鼠模型，结果显示，约41天龄的野生型小鼠在剃毛后42天仍处于静止期，无新毛发生长；而KCNJ2过表达小鼠不仅显著提前进入生长期，还在同期内经历两轮毛发生长周期（图2）。进一步分析表明，过表达小鼠毛囊细胞增殖比例显著升高，毛发长度明显增加。该结果与CGHT患者表型一致，表明KCNJ2上调是致病原因。
图2.野生型小鼠（WT）与成纤维细胞特异性过表达KCNJ2小鼠（Pdgfra-CreER;R26-hKCNJ2）的毛发再生情况对比
KCNJ2是一种钾离子通道，其过表达能够导致细胞静息膜电位超极化。为探究细胞膜电位与毛发再生的关系，研究人员在小鼠成纤维细胞中分别过表达了不引起超极化的突变体KCNJ2-V77E和能够引起去极化的钠通道NaChBAC。结果显示，与KCNJ2-WT相比，KCNJ2-V77E过表达对毛发生长无明显影响，而NaChBAC的过表达则显著抑制毛发再生。此外，研究还发现，处于毛囊生长期的野生型小鼠成纤维细胞明显比静止期的更为超极化。这些结果共同表明，成纤维细胞的膜电位状态在毛囊再生过程中发挥着关键作用。
膜电位超极化如何促进毛发再生？表达谱与体内外功能学实验表明，成纤维细胞膜电位超极化能够减少钙离子内流，从而增强Wnt信号响应，并上调Rspo3、Scube3等多种促毛发生长因子，最终驱动毛发再生。当在成纤维细胞中敲除Wnt/β-catenin通路关键分子Ctnnb1，或通过化学遗传学工具hM3Dq升高胞内Ca2+水平，均可阻断KCNJ2过表达诱导的再生表型。
衰老和雄激素是导致脱发的两大常见因素，研究人员进一步探讨了膜电位变化在这两种脱发类型中的作用。电生理实验结果显示，老年人（>60岁）头皮成纤维细胞膜电位相较于年轻人（约30岁）明显更去极化。通过成纤维细胞特异性过表达KCNJ2维持超极化，小鼠在长达两年内毛发持续再生、未见耗竭，生长周期显著优于对照。在雄激素性脱发小鼠模型中，KCNJ2-WT的过表达同样有效促进毛囊再生，而GFP对照组或功能缺失突变体V77E未见此效应。上述结果表明，成纤维细胞膜电位的超极化不仅能够逆转衰老相关性脱发，还可显著改善雄激素性脱发，提示膜电位调控具有潜在的广谱脱发治疗价值。
综上，该研究首次阐明先天性全身多毛症的致病机制，并揭示成纤维细胞膜电位信号在毛发再生中的关键作用，为器官再生与脱发治疗提供新思路与靶点。目前，研究团队已申请膜电位调控促进毛发生长的相关专利，并正积极推进基于小分子靶向的临床前研发。值得强调的是，膜电位的调控必须在细胞水平实现精确控制，而外源性电刺激无法满足这一要求，两者在概念和机制上均不应混淆。
图3.成纤维细胞膜电位信号调控毛发生长的机制
清华大学生物医学交叉研究院研究员陈婷和南方医科大学皮肤病医院教授林志淼为论文共同通讯作者。陈婷实验室博士后陈道明为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、新基石科学基金会“科学探索奖”以及北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的资助。
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