航院邵玥课题组合作通过多肽分子力学建立器官靶向核酸药物递送策略
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清华新闻网9月4日电 核酸药物是现代医学的革命性进展，在疫苗、再生医学、遗传病与罕见病治疗等领域具有重大潜力。然而，现有递送载体大多受限于肝脏的系统清除作用，导致药物及其纳米载体主要蓄积于肝脏，极大限制了其在肺、脾、骨髓等诸多肝外器官的拓展应用。因此，肝外器官药物递送载体的通用构建原理和靶向设计理论成为亟待解决的研究问题。
图1.多肽编码引导的器官靶向核酸药物递送（“POST/多肽分子邮编”）策略
针对这一挑战，清华大学航天航空学院邵玥团队提出基于表界面分子力学的“分子邮编”思想，建立了一种“多肽编码引导器官靶向”（Peptide-encoded organ-selective targeting, POST, 即多肽编码的器官选择性靶向）的载体构建新策略（图1），为核酸药物递送载体的理性设计提供了重要理论和技术突破，尤其是在肝外器官靶向设计的分子力学理论和智能设计方面提出了新的思路。
研究团队通过在传统四组分脂质纳米颗粒（LNP）表面修饰特定氨基酸序列（“多肽分子邮编”），实现了核酸分子在肺、脾、胎盘、骨髓、脂肪、睾丸等多种肝外器官的靶向递送，并可达多种器官组织干/祖细胞，为体内原位调控干细胞和发育过程提供了新方法。研究团队进一步利用分子动力学模拟与体内外基因编辑实验揭示了“多肽分子邮编”引导器官靶向的微观机制。与传统基于电荷正负性二元调控的原理不同，“多肽分子邮编”引导器官靶向递送的机制并不依赖于LNP表面电荷，而是通过多肽编码调控LNP表面与体液环境分子的力学互作，进而形成具有特定器官亲和力的蛋白冠层（例如可通过特定多肽编码形成富集玻连蛋白/vitronectin的蛋白冠并由其介导LNP肺靶向递送）。这一发现为广谱、高效肝外器官靶向分子邮编的理性设计提供了理论框架。
为了进一步建立器官靶向“多肽分子邮编”的主动设计与优化方法，研究团队建立了一个基于Transformer蛋白质语言模型的AI设计框架。以肺靶向载体设计为例，研究团队验证了该框架能通过对原有多肽序列进行多位点突变，生成并筛选出与玻连蛋白具有更高亲和力的人工设计多肽，并在实验中成功实现更高效的肺部靶向递送（图2）。这一成果展示了基于AI的分子力学智能设计在核酸药物靶向递送领域的广阔应用前景。
图2.基于分子力学的肺靶向“多肽分子邮编”智能设计（a）多肽序列的设计流程；（b）不同多肽与玻连蛋白的复合结构；（c）不同多肽与玻连蛋白的结合能；（d&e）智能设计的肺靶向“多肽分子邮编”的体内递送效能验证
研究成果以“多肽编码器官选择性mRNA传递”（Peptide codes for organ-selective mRNA delivery）为题，于9月1日发表于《自然·材料》（Nature Materials）。
清华大学航天航空学院生物力学与医学工程研究所副教授邵玥、力学与工程交叉研究院高华健院士为论文共同通讯作者，航天航空学院生物力学与医学工程研究所2021级博士生常铁为论文第一作者。论文的其他主要合作者包括美国雪城大学教授秦钊、昆明理工大学研究员白冰、华大北京研究院研究员邓子卿、中国科学院研究员吕雪光、北京大学研究员苗蕾、厦门大学教授王乐韵以及浙江大学研究员王冠楠。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等的资助。
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