北京大学第三医院宋纯理教授团队揭示肠道菌群影响骨代谢的机制
近日，北京大学第三医院骨科宋纯理教授团队在《肠道微生物》（Gut Microbes）上发表了题为《肠道菌群通过调控胆汁酸-TGR5轴减轻老年性骨质疏松骨丢失》（“Gut microbiota preserves bone mass through modulating the hyodeoxycholic acid -TGR5 axis”）的研究论文，揭示了肠道菌群-胆汁酸-TGR5轴在骨代谢中的作用。
论文截图
骨质疏松是严重影响老年人健康的常见骨骼疾病，骨质疏松骨折致残率高，甚至增加全因死亡率，其发病机制复杂。在最新一版《原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)》中，肠道菌群作为重要的发病机制之一被写入指南。肠道菌群参与调节骨稳态，胆汁酸是肠道菌群的重要代谢产物，也是肠道菌群影响机体代谢的途径之一，但肠道菌群如何通过胆汁酸代谢影响骨代谢的机制尚不清楚。
为此，宋纯理团队通过16S rRNA、非靶向代谢组、靶向代谢组测序、宏基因组测序等手段，分析年轻鼠和衰老鼠的肠道菌群结构及胆汁酸代谢差异；并通过共居实验和肠菌移植等方法研究重塑肠道菌群对骨量的影响。研究结果显示，衰老鼠伴有肠道菌群紊乱和胆汁酸代谢失衡，其中古氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）和猪脱氧胆酸（Hyodeoxycholic Acid, HDCA）可能是潜在的关键因子。进一步的结果提示，单纯的老幼共居并不能改变老年鼠的肠道菌群结构，也不能影响骨量，而通过移植来自年轻鼠的肠道菌群可以重构衰老鼠菌群结构，减少骨量流失。HDCA作为关键信号分子，通过激活并内化胆汁酸膜受体TGR5，阻断NF-κB信号通路的核转位，从而抑制破骨细胞的分化与成熟，最终减少骨丢失。
该研究不仅从分子层面揭示了肠道菌群通过调控胆汁酸代谢防治骨质疏松的作用机制，更关键在于，研究为相关成果的临床转化提供了切实可行的突破口。相较于直接调控复杂的肠道菌群移植或干预，胆汁酸作为明确的小分子化合物，其化学结构清晰，且在生产制药、储存运输、特定靶标精准互作、低免疫原性等方面具有不可替代的优势，符合药物研发的基本要求，具备显著的转化优势。以胆汁酸为靶点或直接将其开发为药物前体，能够更高效、更稳定地将肠道微生态的理论发现推向临床应用的新阶段。
本研究是宋纯理团队在肠道菌群调控骨代谢领域的系列研究之一。前序研究报道了肠道菌群改善骨关节炎的同时可以改善软骨下骨的骨微结构这一现象提示肠道菌群在骨代谢中发挥作用【Clin Sci (Lond). 2020；134(23):3159—3174】。随后，团队进一步研究发现，雌激素缺乏通过肠道菌群诱导骨丢失，通过抗生素处理清除肠道菌群，OVX小鼠的骨量得到改善，而移植来自OVX小鼠的肠道菌群则复制了骨丢失（Pharmacol Res. 2023:196:106930）。同时，团队也阐述肠道菌群可能在不同类型的骨质疏松中扮演不同的角色【Bone Res. 2025 Jun 13；13(1):63】。为厘清“肠-骨”轴在骨代谢中的特殊作用，团队着眼于肠道稳态和代谢平衡，系统综述了肠道菌群及其代谢产物在骨质疏松骨代谢中的复杂机制。该综述与本研究在2025年12月的Gut Microbes杂志同期发表【Gut Microbes. 2025 Dec；17(1):2437247】。
综述截图
值得一提的是，目前肠道微生态与骨代谢的基础研究层出不穷，鼓舞人心，但肠道菌群作为人体微环境平衡的关键一环，仍然存在较多未解之谜。深入研究肠道菌群在人体中的调控机制，不仅是人与自然和谐统一的科学命题，同时也是科技应对老龄化的题中之义。
北京大学第三医院骨科郑烜琦博士、黄杰博士、原婉琼副研究员为本文共同第一作者，宋纯理为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金资助。
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