北京大学人民医院王建六教授团队发文揭示子宫内膜癌治疗新靶点
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近日，北京大学人民医院王建六教授团队与北京大学战军研究员团队合作研究成果在国际权威期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表。该研究首次揭示代谢综合征通过油酸（OA）-HOXB9-ODC1-多胺轴驱动子宫内膜癌进展的核心机制，为代谢相关子宫内膜癌的精准治疗提供了全新靶点和治疗策略。
子宫内膜癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，近20年来发病率持续攀升，疾病相关死亡率逐年增高。尤其值得关注的是，子宫内膜癌与肥胖的关联性远超其他肿瘤——体重指数（BMI）每增加5kg/m²，患病风险升高60%。代谢综合征（包括肥胖、糖尿病、高血压等）不仅是子宫内膜癌的重要诱因，更在肿瘤进展和不良预后中扮演关键角色。然而，代谢综合征如何具体驱动癌症恶化，一直是制约临床精准治疗的关键瓶颈。
明确代谢综合征与子宫内膜癌的“致命关联”，是实现早诊早治、改善预后的核心挑战。王建六团队率先开展临床队列研究，通过非靶向与靶向代谢组学分析发现，合并代谢综合征子宫内膜癌患者血清多胺水平显著升高，其中腐胺与肿瘤恶性程度直接相关，可作为新型预后标志物，为机制研究锚定核心方向。
研究团队通过代谢组学筛查、体外细胞实验、动物模型验证及临床组织标本回溯，首次完整证实高脂血症关键成分油酸（OA）通过“OA-HOXB9-ODC1-多胺”轴驱动子宫内膜癌恶性进展的三重分子机制：代谢综合征患者体内高水平的油酸可直接结合转录因子HOXB9，抑制其降解，导致致癌蛋白累积。稳定的HOXB9蛋白进一步激活多胺合成关键酶ODC1，推动腐胺等多胺产物大量堆积。多胺以信号分子身份反哺HOXB9稳定性，通过正反馈循环加速癌变，增强肿瘤侵袭力。
这一发现不仅揭示了脂代谢与多胺代谢的全新关联，更开拓了对HOXB9功能的认知边界，打破了其仅作为转录因子的传统定位。
通过62例鉴定队列和156例验证队列，研究证实合并代谢综合征的子宫内膜癌患者血清及组织多胺水平显著升高，且与肌层浸润、肿瘤大小、淋巴结转移等恶性特征正相关。血清多胺检测有望成为高危人群动态监测、分层管理的低成本无创无创预后标志物，在诊断领域实现技术革新。
研究团队发现，ODC1抑制剂DFMO（已获批用于罕见病）或敲除HOXB9/ODC1可显著抑制高脂诱导卵巢切除饮食小鼠的肿瘤生长及淋巴结转移，并逆转血清中的多胺升高。这一发现拓展了王建六教授团队此前提出的“一抗三降”代谢干预策略，为肥胖相关子宫内膜癌提供了即战力强大的靶向方案。
对化疗耐药患者的原代肿瘤细胞实验显示，ODC1抑制剂可显著增强卡铂、紫杉醇的敏感性，尤其对合并高脂血症的复发患者效果突出。这为晚期患者提供了联合治疗新选择。
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本研究实现机制研究、标志物、代谢关联、分子功能四大领域核心创新：首次明确“脂-信号-代谢”交叉通路，为代谢性肿瘤提供首条明确分子路径；确立多胺的血清预后价值，实现无创风险评估；精准锁定油酸为多胺累积的驱动因子，打通脂代谢与氨基酸代谢的调控链条；拓展多胺的信号分子功能及HOXB9的非转录角色，丰富基础理论认知，进一步改写代谢与肿瘤的关联范式。
本研究得到国家自然科学基金重点项目、科技部重点研发计划、国家自然科学基金项目、北京市自然科学基金项目等支持。目前，团队已启动评估血清多胺预后价值的前瞻性试验以及ODC1抑制剂联合化疗的疗效验证研究。王建六表示：“未来可通过监测多胺水平制定个性化饮食方案（如控制油酸摄入），结合靶向药物实现预防、治疗、预后监测的全周期管理”。
该研究不仅为子宫内膜癌防治提供新路径，更为肥胖相关恶性肿瘤（如乳腺癌、结肠癌）的代谢干预策略提供了可借鉴的范式，不仅是基础医学的重大进展，更是从分子机制到临床应用的完整证据链，为子宫内膜癌患者带来了实实在在的希望。随着精准医学时代的到来，代谢干预有望成为肿瘤防治的新支柱，而中国学者正站在该领域最前沿。
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