全球首个！《柳叶刀》发布：遗传性耳聋有治了
“快听，他敲门时有声音了！”颜女士（化名）眼含泪水激动地喊道。眼前，患有先天性耳聋的2岁儿子牛牛（化名）正兴奋地对着门又敲又拍，嘴里还咿咿呀呀的。牛牛一出生就患有先天性耳聋，并且是最严重的那种——全聋！如今他迎来了最新遗传性耳聋基因疗法。经过一个月的治疗，牛牛终于能够听到声音。
1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊以长文形式发表了全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。这在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启了耳聋基因治疗新时代。
研究团队介绍说，像牛牛这样的先天性耳聋患者全球高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素也就是基因缺陷相关，严重阻碍了儿童言语、认知以及智力发育。尽管目前已有150多种耳聋基因得到鉴定，但目前临床上尚无任何治疗药物。
随着生物医药技术的革新和发展，针对病因的基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。耳聋基因药物治疗用于临床还需要解决一系列问题如发病机制、治疗策略、基因载体、内耳给药、生产工艺等。
为了解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队历经多年探索，联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物，并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。
OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋9，即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，而引起耳聋。
据了解，腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，经过不懈的努力，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由2个AAV载体携带OTOF基因编码序列，在OTOF耳聋动物模型中表达具有正常功能的人源OTOF蛋白，显著改善了听力。
“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了一个整体发挥作用。”舒易来教授解释说。
同时，团队在小鼠和猴模型中进行了安全性评估。基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理批准，2022年10月，该团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。
在论文中共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。
据悉，这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。
对于研究方案的安全性，舒易来教授对记者解释，腺相关病毒载体即AAV载体目前是基因治疗领域最常用的载体之一，且已经有多款AAV基因治疗药物上市。
“为尽可能提高AAV安全性，研究采取多种措施，包括：一方面，在血清型选择上，筛选并采用已经上市药物使用的AAV载体；另一方面，采用内耳局部给药，并在临床前进行剂量效应探索。此外，入组患者筛选上，将AAV中和抗体浓度作为纳排标准之一。而在治疗中及治疗后，我们会进行系统监控和随访。”舒易来说。
“目前，团队正和具有丰富经验的基因治疗公司进行沟通，进一步优化系统进行转化，推动相关药物落地。我们的临床团队和科研团队都会参与到临床前研究和后续临床试验项目中去，尽快将药物推广，也将进行其他耳聋基因的创新治疗研发”，舒易来表示。
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