药学院肖百龙课题组揭示机械力受体PIEZO离子通道的力学门控新机制
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清华新闻网12月4日电 机械门控PIEZO离子通道是生物体内一类关键的机械力受体，能将机械力刺激转化为细胞的电化学信号。它们参与介导多种核心的生理过程，与多种人类疾病密切相关。
近日，清华大学药学院肖百龙教授课题组报道了PIEZO通道如何凭借一种“弹簧样”结构元件与力学机制，精准调控其快速激活与失活，并决定其随机性的单通道开放与关闭的电生理特性。该工作不仅深化了对PIEZO通道工作机制的理解，而且提出了离子通道在单分子水平的“随机性”行为由其内在结构机制决定的新观点。
在全细胞电生理记录模式下，PIEZO1通道能够快速响应机械力刺激并产生宏观电流（图D中mPIEZO1蓝线部分），随后迅速衰减进入失活状态（图D中mPIEZO1红线部分）。而在单通道水平，PIEZO1则表现出反复随机的开放与关闭行为（图D中mPIEZO1左下）。值得注意的是，在持续机械力刺激下，这种单通道的开放与关闭行为持续存在且无明显失活，呈现典型的“随机性”单分子行为。
研究团队进一步利用果蝇PIEZO通道与小鼠PIEZO1通道在电生理性质上的显著差异（图D，dPIEZO），构建了二者连接器互换的嵌合体载体。实验发现，连接器的互换导致了相应电生理特性的互换。通过系统性的定点突变及电生理功能验证，研究确定了OC-linker两端的特定氨基酸残基（I2213和D2225）以及S-linker上的S-helix结构和G2465铰链位点共同参与调控通道的失活与激活过程（图D）。
通过引导分子动力学模拟（steered molecular dynamics, SMD）、计算及结构分析，研究团队发现OC-linker和S-linker在门控过程中表现出熵弹簧的特性。定量分析表明，三对OC-linker和S-linker在门控过程中所需的总能量约为4.8kBT，接近环境热能的量级。
综上，该研究提出了PIEZO通道失活和随机单通道门控的弹簧样力学作用机制。该机制的核心在于，OC-linker和S-linker作为熵弹簧，位于通道顶部的帽状结构与跨膜孔道之间。当机械力使帽状结构下移、桨叶区展平时，连接器从伸展的高熵状态转换为压缩的低熵状态，储存弹性势能，从而打开孔道，引发通道激活；随后，被压缩的连接器倾向于恢复其伸展状态，将帽状结构推回，促使帽状结构闸门关闭，通道快速失活。而在环境热力学扰动下，处于上移状态的帽状结构和伸展的连接器能再次下移和压缩，重新打开帽状结构闸门，使通道再次开放。这种弹簧式的压缩-释放机制使通道在稳态张力和环境热能作用下能实现可重复的开启-关闭循环，并决定了其随机而可控的单通道开关特性（图A、B）。
该研究揭示的PIEZO通道基于“弹簧样”连接器的力学机制可能普遍适用于多种离子通道的门控过程。研究团队进而提出新观点，认为离子通道在单分子水平的“随机性”开放与关闭行为是由其内在结构机制所决定的。
PIEZO通道门控过程、“弹簧样”门控机制、连接器结构序列和电生理性质
研究成果以“机械门控PIEZO通道以一种弹簧样的力学机制实现快速失活和随机性的单通道门控”（Spring-like mechanics enable rapid inactivation and stochastic single-channel gating of the mechanically activated PIEZO channel）为题，以研究长文形式于11月26日发表于《细胞报告》（Cell Reports）。
清华大学药学院教授肖百龙为论文通讯作者，肖百龙教授课题组2025届博士毕业生刘文豪为论文第一作者。
研究得到国家科技部2030科技创新-“脑科学与类脑研究”重大项目、新基石研究员项目、北京市卓越学者项目和深圳市医学研究专项等的支持，同时得到清华-北大生命科学联合中心、北京市生物结构前沿研究中心、膜生物学国家重点实验室和清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的支持。
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